Durante su reinado hizo frente a muchos problemas internos entre los cuales caben destacar: su hijo Carlos, su secretario Antonio Pérez y la guerra de las Alpujarras. También acabó con los focos protestantes en España, localizados principalmente en Valladolid y Sevilla..
     El príncipe Carlos nació en 1545, hijo de su primera esposa María de Portugal con la que se casó dos años antes y la cual murió en el parto. Caracterizado por su desequilibrio mental, de muy posible origen genético pues tenía cuatro bisabuelos (en lugar de los ocho naturales) y seis tatarabuelos (en lugar de dieciséis), tuvo una complexión débil y enfermiza. Fue educado en la Universidad de Alcalá junto al hermanastro del rey, don Juan de Austria. Conspiró con poco disimulo con los rebeldes flamencos contra su padre. Tras asombrosos escándalos relacionados con esto, como el intento de acuchillar en público al Duque de Alba, fue detenido por su propio padre, procesado y encerrado en sus aposentos. Posteriormente fue trasladado al Castillo de Arévalo donde murió de inanición (se negaba a comer) y en total delirio en 1568. Este terrible hecho marcó profundamente, y de por vida, la personalidad del monarca.
      De su segundo matrimonio con María Tudor no hubo hijos, pero de su tercer matrimonio con Isabel de Valois tuvo dos hijas, con lo que al morir en 1568 Isabel de Valois y su primogénito Carlos, Felipe II se encontró con 41 años, viudo y sin descendencia masculina. Éste fue uno de los peores años para Felipe II: a la tragedia personal se unían la rebelión en los Países Bajos y las Alpujarras, el avance imparable de la herejía protestante y calvinista en Francia y Europa Central, la piratería berberisca y el resurgir de la amenaza otomana tras el fracaso del Sitio de Malta y la muerte de Solimán el Magnífico.
    En 1570, Felipe II se casa por cuarta vez, con Ana de Austria, hija de su primo el emperador Maximiliano II, con quien tuvo cuatro hijos, de los cuales sólo uno, Felipe (14 de abril de 1578 – 31 de marzo de 1621), futuro Felipe III, llegó a la edad adulta. Quedando finalmente resuelto el problema de la descendencia, Ana de Austria moriría en 1580. Felipe II no volvería a casarse.
    En 1567 Pedro de Deza, presidente de la Audiencia de Granada, proclama la Pragmática bajo orden de Felipe II.

     El edicto limita las libertades religiosas, lingüísticas y culturales de la población morisca. Esto provoca una rebelión de los moriscos de las Alpujarras que Juan de Austria reduce militarmente.
     Antonio Pérez, aragonés, fue el secretario del rey hasta 1579. Se le arrestó por el asesinato de Juan de Escobedo (hombre de confianza de don Juan de Austria) y también por abusar de la confianza real al conspirar contra el rey.
    La relación entre Aragón y la corona estaba algo deteriorada desde 1588 por el pleito del virrey extranjero y los problemas en el condado estratégico de Ribagorza. Cuando Antonio Pérez escapa a Zaragoza y se ampara en la protección de los fueros aragoneses, Felipe II intenta enjuiciar a Antonio Pérez mediante el tribunal de la Inquisición para evitar la justicia aragonesa (la Justicia Mayor aragonesa era teóricamente independiente al poder real). Este hecho provoca una revuelta en Zaragoza, que Felipe II reduce usando la fuerza.



      Su padre Carlos I había gobernado como un emperador, y como tal, España y principalmente Castilla habían sido fuente de recursos militares y económicos para unas guerras lejanas, de naturaleza estratégica, difíciles de justificar localmente puesto que respondían a su ambición personal (y aún más, a las ambiciones de la Casa de Austria) y que se habían convertido en carísimas con las innovaciones tecnológicas bélicas.